Francisco Martínez Mojica (Elx, 1963) es va llicenciar en Biologia a la Universitat de València i posteriorment va realitzar el doctorat a la Universitat d’Alacant. Després de doctorar-se, va continuar investigant en fisiologia bacteriana a la Universitat de Utah (Salt Lake City, Estats Units) i en regulació gènica a la Universitat d’Oxford (Regne Unit). L’any 1997 va tornar a la Universitat d’Alacant, on roman des de llavors com a professor titular de Microbiologia i investigador principal del Grup de Microbiologia Molecular, que ell mateix va fundar. També és reconegut mundialment per descobrir les seqüències CRISPR i revelar la seva funció com a sistema immunitari bacterià, base de l’edició genètica CRISPR-Cas9. Aquesta contribució li ha valgut premis com les Fronteres del Coneixement de la Fundació BBVA, l’Albany Medical Center Prize i diversos doctorats honoris causa. La seva feina ha transformat la biologia molecular i ha obert noves vies en medicina i biotecnologia. Ens rep al Museu de la Ciència CosmoCaixa de Fundació “la Caixa” abans de donar una conferència.
Com va començar la seva carrera investigadora?
A finals dels seixanta me’n vaig a la Universitat d’Alacant, a la Facultat de Medicina i la Divisió de Microbiologia, a veure què em podien oferir. La meva idea era fer alguna cosa relacionada amb bacteris patògens. Però la realitat va ser ben diferent: eren ecòlegs microbians que treballaven amb els microorganismes de les salines de Santa Pola. En la meva tesi, em van enviar a estudiar com funcionava la regulació gènica d’uns bacteris halòfils, bacteris a qui els agrada molt la sal, quan variava la salinitat del medi. Observàvem que, en pocs minuts, canviava totalment l’expressió de pràcticament totes les proteïnes segons el medi on es trobaven. En aquella època es parlava de la topologia de l’ADN, del superenrotllament i en definitiva, de com els canvis ambientals podien afectar l’expressió gènica.
I com aquesta recerca el va portar al descobriment del sistema CRISPR?
Vam trobar en una col·lecció/repositori de material genètic del bacteri d’Haloferax mediterranei, fragments d’ADN possiblement implicats en la resposta a la salinitat. Érem a principis dels noranta i vam decidir seqüenciar-los. En fer-ho —allò va costar una barbaritat— vam veure seqüències repetides, curtes, d’unes 30 parells de bases, repetides moltes vegades i perfectament ordenades. Com a biòleg, em va cridar moltíssim l’atenció: repeticions idèntiques, parcialment “cap i cua”, respectant l’espai entre elles; potser podien formar estructures secundàries… vaig pensar. Això ha de tenir una funció segur.
Quan es va adonar que aquestes seqüències podien formar part d’un mecanisme de defensa immunitària bacteriana?
Primer vam veure que es transcrivien en totes les salinitats, així que vam descartar que tinguessin a veure amb l’adaptació a la sal. Vam fer assajos on, introduint aquestes repeticions, els microorganismes es morien i perdien part del genoma. Però ho vam interpretar malament.
L’edició de bases és el futur de la teràpia gènica
Ho vau deixar?
No, però no va ser fins deu anys més tard que vam descobrir que els espaiadors entre les repeticions procedien de virus. En analitzar-ho més detingudament, a més vam veure que aquells virus que coincidien amb un dels espaiadors del bacteri no l’infectaven, però sí, les que no el tenien. Experimentalment, no ho vam demostrar: tot va ser llegint i lligant caps. Ningú havia descrit aquesta coincidència abans. Avui en dia es coneixen centenars de sistemes de defensa dels bacteris contra virus.
En aquell moment, pensava que el descobriment podria tenir tantes aplicacions biotecnològiques?
No, què va! Quan vam veure que era un sistema de defensa, les aplicacions que vam imaginar eren les típiques: protegir bacteris davant de virus, protegir cultius iniciadors en biotecnologia; evitar que bacteris comensals s’infectessin amb virus que les tornessin patògenes. Tot dins de la microbiologia. El que va venir després, l’edició genètica, ni em va passar pel cap. Jo no tenia ni idea que tallant l’ADN d’una cèl·lula eucariota el podries editar més tard.
Va haver-hi dificultats perquè la comunitat científica reconegués el descobriment?
Va ser difícil publicar el primer: dos anys, cinc revistes. Nature, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Nucleic Acid Research, Molecular Microbiology… al final Journal of Molecular Evolution, desesperats. Alguns ens van dir que aquest descobriment tenia interès evolutiu. Per això el vam enviar a Journal of Molecular Evolution i allà ens el van acceptar de seguida. Va costar perquè no hi havia suport experimental, tot era molta observació. Anys després un revisor de l’article em va dir: “No m’ho creia; no entenc com vau ser capaços de veure això”. És normal: les propostes teòriques costen de publicar.
Podria explicar com funciona CRISPR-Cas9?
El sistema CRISPR-Cas9 és un sistema de memòria genètica i funciona de la manera següent: Cas9 és una proteïna que faria la funció de “tisores”, és a dir, tisores programables amb una guia d’ARN. Si introdueixes Cas9 i la seva guia en una cèl·lula, Cas9 buscarà la seqüència complementària i, en reconèixer-la, tallarà.
Estic molt orgullós perquè la meva feina ha servit perquè donin un reconeixement Nobel per una tècnica derivada del que vam fer fa anys
I que passa després?
En procariotes els mata, perquè no poden reparar. En eucariotes tenim sistemes de reparació molt eficaços. N’hi ha dos de principals: el que repara “com sigui” i sovint provoca mutacions. L’altre, que depèn de recombinació, que és el que permet editar. En aquest cas, si aportes un fragment amb les seqüències que vols, pots introduir o canviar informació, fins i tot reorganitzar cromosomes. És a dir, aconseguim “el processador de text de l’ADN” o l’edició de bases.
Aquesta és la variant de CRISPR més prometedora?
Segons els experts, l’edició de bases és el futur de la teràpia gènica. Jo sé de CRISPR en procariotes, però això és el que diuen tots els que en saben.
Els sistemes públics calculen quant costa un pacient tota la vida i quant costa la teràpia. Si compensa, es fa
Quin és el gran repte de l’edició de bases com a teràpia?
Portar el sistema a les cèl·lules que vols. Hi ha altres reptes, com silenciaments inespecífics, però avui coneixem maneres de reduir-los. El gran repte, tanmateix, encara és aconseguir portar el sistema a prou cèl·lules a llocs concrets per la teràpia in vivo. De fet, hi va haver un assaig en fetge que es va haver de retirar. En ex vivo, és a dir, modificar les cèl·lules fora i introduir-les després a l’organisme, no hi ha tants problemes. Per això, de moment, funcionen les immunoteràpies i la modificació de limfòcits T, i també modificacions en llocs molt concrets com la retina.
El preu d’aquestes teràpies és elevat. Serà possible veure-ho en un sistema públic de salut?
El cost inicial es determina per les mateixes variables que altres teràpies: quants assajos fallits, el cost de la investigació bàsica, i la possibilitat que en surtin d’altres de millors posteriorment entre altres factors. El preu final, però depèn de qui el compri. Es negocia. Els sistemes públics calculen quant costa un pacient tota la vida i quant costa la teràpia. Si compensa, es fa.
Quina opinió té sobre l’ús de CRISPR en embrions humans o línia germinal?
Depèn de per a què els facis servir. Tot ha d’estar regulat i fer-se quan no hi hagi un perjudici més gran que el benefici. Modificar embrions per evitar una malaltia, si no hi ha alternativa, doncs sí. Altres barbaritats per “millorar”, sense raó, no em semblen bé. I gent així n’hi ha. L’important és fer el que un entén que està bé, encara que altres no ho facin. No podem controlar el que passa a tots els llocs o en un laboratori en un soterrani.
Com va viure el Nobel de Química de 2020 a Emmanuelle Charpentier and Jennifer A. Doudna?
Un orgullàs. La meva feina ha servit perquè donin un reconeixement Nobel per una tècnica derivada del que vam fer fa anys. Hem contribuït a cridar l’atenció i convèncer investigadors que s’iniciïn en aquest camp i, per tant, fer valdre els nostres treballs. Et sents també partícip d’aquest guardó, com molts d’altres.
En què treballa actualment?
Amb CRISPR: sistemes tipus 4B. Aquest és un mecanisme de contradefensa, inhibeix altres sistemes CRISPR-Cas, però la funció exacta encara no es coneix. Quan es publiqui, em jubilo.
Deixa un comentari